La SCA8 es causada por una expansión de repeticiones ubicada dentro de los genes superpuestos ATXN8OS y ATXN8. En ATXN8OS, la expansión es de repeticiones CTG; mientras que, en el gen superpuesto ATXN8, codificado por la hebra de ADN opuesta, la expansión es de repeticiones CAG. Debido a esto, se dice que la SCA8 es causada por una expansión de repeticiones CTG·CAG en los genes ATXN8OS/ATXN8. A pesar de la clara evidencia de asociación de la expansión de repeticiones y la SCA8, no todos los individuos que portan la expansión de repeticiones manifiestan la enfermedad a lo largo de su vida.

Para entender más sobre cómo se manifiesta la SCA8, el equipo del laboratorio de la Dra. Ranum estudió la cohorte de pacientes con SCA8 más grande hasta la fecha. Se encontró que los pacientes presentaron una edad de inicio que iba desde el nacimiento hasta los 79 años. También encontraron que, a pesar de que la expansión de repeticiones se herede de manera dominante, solo el 13% de las familias presentaron un patrón de herencia dominante de los síntomas: al menos un progenitor afectado y el 50% de sus hijos afectados por la enfermedad. Para la mayoría de las familias (82%), solo hubo un individuo afectado con los síntomas de la SCA8 aun cuando otros familiares también tenían la expansión. Se podría decir que estos casos tienen una esporádica presentación de la enfermedad. Un último grupo de familias, que representa el 5% del total, no tenía padres afectados, pero sí varios hijos afectados por SCA8, a pesar de que la expansión estaba presente en al menos uno de los padres de cada una de estas familias. En conjunto, estas observaciones indican que otros factores además de la presencia de la expansión de repeticiones CTG·CAG en los genes ATXN8OS/ATXN8 influyen en si un individuo desarrollará síntomas de la SCA8 a lo largo de su vida. Entonces, ¿cuáles son estos factores?

Para tratar de comprender qué influye en que los individuos desarrollen la SCA8, se secuenció la expansión de repeticiones de ATXN8OS/ATXN8 en pacientes con SCA8 e individuos asintomáticos -personas que tienen la expansión repetida pero no manifiestan síntomas de la enfermedad. Descubrieron que casi la mitad de la cohorte tenía distintos tipos de interrupciones en la expansión de repeticiones CTG·CAG. De ellas, las interrupciones CCG·CGG fueron, de lejos, las más comunes. Los investigadores evidenciaron que las interrupciones CCG·CGG eran más comunes en pacientes con SCA8 y familias con múltiples individuos afectados que en individuos asintomáticos o pacientes con SCA8 sin antecedentes familiares de la enfermedad. Entre los individuos con interrupciones CCG·CGG, hubo una correlación entre una edad más temprana de inicio de la enfermedad y un mayor número de interrupciones CCG·CGG.

Estos hallazgos sugieren que las interrupciones CCG·CGG se asocian con un mayor riesgo de por vida de desarrollar síntomas de la SCA8 o una mayor penetrancia de la enfermedad, en comparación con alguien con una expansión pura de repeticiones CTG·CAG en los genes ATXN8OS/ATXN8. Los investigadores utilizan este hallazgo para sugerir un modelo de riesgo de por vida para la SCA8:

• Los individuos con una expansión pura de repeticiones CTG·CAG en los genes ATXN8OS/ATXN8 podrían tener riesgo de desarrollar SCA8.
• Los individuos con una expansión de repeticiones CTG·CAG interrumpida por CCG·CGG en los genes ATXN8OS/ATXN8 podrían tener un mayor riesgo de desarrollar SCA8 a lo largo de su vida.
• Los individuos con síntomas de ataxia acordes con la SCA8, que no cumplen con los criterios genéticos para otras ataxias y tienen una expansión pura CTG·CAG o interrumpidas por CCG·CGG en los genes ATXN8OS/ATXN8 probablemente tengan SCA8.

Esta guía no debe ser usada por los médicos como criterio de diagnóstico porque estos hallazgos aún no han sido replicados en estudios independientes ni en distintas poblaciones de pacientes. Más bien, este novedoso modelo es un punto de partida para una mayor investigación en el diagnóstico de la SCA8.

Aquí radica la esencia del método científico. Un estudio por sí solo no tiene suficiente peso. La comunidad científica debe replicar los estudios de forma independiente numerosas veces antes de que la comunidad científica confíe en la teoría propuesta respaldada por la evidencia presentada. Solo entonces este nuevo modelo tendría el potencial de traducirse en información clínicamente relevante para los pacientes. Y aún entonces, con el tiempo, esa teoría podría cambiar a medida que se presenten nuevas evidencias.